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Recherche sur l’embryon : de la dérogation à l’autorisation

La loi autorisant la recherche sur l’embryon a été adoptée le 16 juillet 2013. C’est un changement d'une grande portée symbolique, puisqu’elle était jusque-là interdite (sauf dérogation), et qui concerne aussi bien les recherches sur le développement de l’embryon que la médecine régénérative et l’assistance médicale à la procréation. Soit, actuellement, en France, quelque 70 projets de recherche.

Embryon humain à huit cellules observé 72 heures après fécondation. Image réalisée lors de la mise au point d'un protocole expérimental visant à congeler des embryons humains au laboratoire de fécondation in vitro de l'hôpital Antoine Béclère, à Clamart (Hauts-de-Seine). © Inserm/Bruno Lassalle

Le nouvel article 2151-5 du Code de la santé publique autorisant la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) a été adopté par l’Assemblée nationale le 16 juillet 2013 par 314 voix contre 223, après son approbation par le Sénat à la fin 2012. Proposé par le parti PRG, ce texte a suscité l’opposition d’adversaires virulents, souvent portés par des idéaux religieux, à l’instar de la fondation Jérôme Lejeune.

Ce texte marque une rupture symbolique, puisqu’il lève l’interdiction de la recherche sur l’embryon inscrite dans la loi de bioéthique de 2004 et maintenue dans la loi de 2011, sauf dérogation de l'Agence de la biomédecine (ABM). Mais il établit une continuité de fait, puisque les contraintes éthiques et scientifiques, ainsi que l’autorité administrative de référence, l’Agence de la biomédecine, restent inchangées. En effet, les nouveaux critères d’autorisation sont comparables aux anciens critères de dérogation : la pertinence scientifique, la finalité médicale de la recherche, l’absence de technique alternative à la recherche sur l’embryon et le respect des principes éthiques.

Une cinquantaine de projets autorisés à ce jour

Créée par la loi de bioéthique de 2004, l’Agence de la biomédecine est l’autorité publique nationale de référence sur les aspects médicaux, scientifiques et éthiques de la greffe d’organes, de tissus et de cellules, ainsi que de la procréation, l’embryologie et la génétique humaines.
En matière de recherche sur l’embryon et les CSEH, elle délivre trois types d’autorisation :

  • protocoles d’études ou de recherches sur l’embryon ou les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH) ;
  • importation et exportation de cellules embryonnaires à des fins de recherche ;
  • conservation à des fins scientifiques de cellules souches embryonnaires humaines.

Après autorisation, l’ABM contrôle également les conditions de recherche et en suit le déroulement.
À la fin 2012, l’ABM avait rendu 215 décisions (total cumulé depuis 2004), dont 190 autorisations (protocoles, importation et exportation confondus) et 12 refus (le solde étant des prorogations ou renouvellements). Cela correspond à 66 protocoles de recherche différents : pour chacun d’entre eux, plusieurs autorisations sont en effet accordées, d’une part pour le projet lui-même, d’autre part pour l’importation et la conservation des CSEH. Sur ce total, 15 projets sont aujourd’hui achevés et une cinquantaine encore en cours. Actuellement, 34 équipes françaises travaillent sur les CSEH et deux seulement sur l’embryon stricto sensu.

Des embryons voués à la destruction

Découpe sous hotte d’une colonie de cellules souches embryonnaires. Laboratoire de culture de cellules, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Illkirch (Bas-Rhin). © Inserm/Patrice Latron

La possibilité technique de la recherche sur l’embryon découle de l’assistance médicale à la procréation (AMP) et notamment de la congélation de l’embryon, pratiquée en France depuis 1985. Aujourd’hui, en effet, les embryons utilisés pour la recherche proviennent surtout du « stock » d’embryons surnuméraires issus de protocoles de fécondation in vitro (FIV) : les couples peuvent choisir de donner les embryons ne faisant plus l’objet d’un projet parental, soit à un couple stérile, soit à la recherche. À cette première situation, la plus fréquente, s’ajoutent deux autres cas de figure : des embryons « non transférables » pour une FIV, car présentant une anomalie et enfin, des embryons ayant fait l’objet d’un diagnostic préimplantatoire et présentant une pathologie grave.

Prétendre, à l’instar de la fondation Jérôme Lejeune, que la recherche sur l’embryon équivaut à « la destruction d’êtres humains vivants » est donc une vision partielle des choses. En réalité, « il s’agit d’embryons sans projet parental ou porteurs de maladies génétiques si graves qu’elles engagent le diagnostic vital », insistait, à l’occasion de l’ouverture des Journées de l’ABM, le 30 mai dernier, John de Vos, professeur de médecine régénérative à l’université de Montpellier et responsable de l’unité de thérapie cellulaire du CHRU, dans la même ville. Et donc d’embryons condamnés à la destruction. En outre, en France, il n’est pas question d’autoriser la création d’embryons à des fins de recherche, comme en Grande-Bretagne, en Suède ou en Belgique.

Recherche : une fraction des embryons surnuméraires

En 2010, d’après l’Agence de la biomédecine, quelque 171.400 embryons étaient conservés en France ; près de 110.000 d’entre eux faisaient l’objet d’un projet parental et quelque 17.000 avaient été donnés à la recherche. Enfin, quelque 1800 embryons ont été utilisés à des fins de recherche depuis 2004.

L'assistance médicale à la procréation

Récupération d’une ampoule de cellules embryonnaires humaines en salle de cryobiologie avant décongélation, dans le cadre d’une procédure d’assistance médicale à la procréation. Hôpital Saint-Louis (Paris), unité de thérapie cellulaire. © Agence de la biomédecine/ B. Rajau

Les champs d’application de la recherche sur l’embryon sont multiples. Tout d’abord, comme le souligne Pierre Jouannet, l’ancien président de la fédération des Cecos (Centres d’étude et de conservation des œufs et du sperme) et professeur émérite à l’université René Descartes, il s’agit tout simplement de mieux connaître les mécanismes du développement embryonnaire, normal et pathologique : « Dire qu’il n’y a pas besoin de faire de recherche sur l’embryon pour améliorer nos connaissances sur l’embryon, c’est comme si on disait que la recherche sur l’être humain n’est pas scientifiquement justifiée pour connaître l’homme ». Quant aux recherches sur des modèles animaux, parfois conçues comme une alternative, elles ont leurs limites. En effet, le développement précoce des espèces animales n’est pas identique. C’est ce que montrait par exemple, il y a deux ans, une étude sur l’inactivation du chromosome X chez la souris, le lapin et l’être humain.

En outre, les techniques d’assistance médicale à la procréation restent relativement peu efficaces, avec de forts pourcentages d’échec (moins de 20 % de taux d’accouchement pour l’ensemble des FIV). Pour améliorer ces résultats, estime Pierre Jouannet, il faudrait étudier davantage le développement de l’embryon préimplantatoire. Et d’insister : « On peut être moralement, idéologiquement et religieusement contre la recherche sur l’embryon, mais on ne peut pas l’être scientifiquement ! »

Médecine régénérative : un champ immense de recherche

Colonies de cellules souches pluripotentes embryonnaires humaines. © Inserm/AbCys/Yacine Laâbi

La médecine régénérative constitue également un champ d’application privilégié de la recherche. En effet, les cellules souches embryonnaires humaines (CSEH), seules cellules physiologiquement immortelles de l’organisme humain, sont également pluripotentes, c’est-à-dire qu’elles peuvent être différenciées en pratiquement n’importe quel type de tissu humain. Certes, une application médicale concrète est difficilement envisageable avant une vingtaine d’années, indiquent les professionnels. Mais les CSEH pourraient permettre de constituer des réservoirs permanents de cellules pour réparer les organes malades ou endommagés, voire se substituer à une greffe d’organes, et ce à un coût raisonnable. 

À ce jour, les essais cliniques restent rares. Aux États-Unis, le premier d’entre eux, qui portait sur des lésions traumatiques de la moelle épinière, a été lancé en 2010 mais abandonné un an après. Dans ce pays, deux essais sont actuellement en cours. Ils portent sur une pathologie rétinienne incurable appelée la maladie de Stargardt et sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge (ou DMLA), la première cause de handicap visuel après 50 ans. Ces deux autorisations ont été accordées par la FDA, respectivement en  novembre 2010 et janvier 2011, et incluent douze patients chacune.

Les cellules souches (CS) embryonnaires ont la capacité de se différencier en n'importe quelle famille cellulaire de l'organisme. On observe ici une lignée humaine (lignée SA001), après 68 jours de culture in vitro, avec les noyaux marqués en bleu et des neurones marqués en vert. En analysant l'expression d'une protéine particulière, DARPP32 (dopamine and cAMP regulated phosphoprotein), les chercheurs vérifient qu'une partie de la population initiale de CS s'est spécialisée en un certain type de cellule exprimant cette protéine (ici, des neurones striataux, colorés en jaune-rouge quand DARPP32 est active). I-Stem, Génopole d'Evry (Essonne). © Inserm/Anselme Perrier

En France, trois projets de recherche sur des CSEH doivent démarrer au cours des prochains mois. Le premier, présenté par le Pr Philippe Ménasché, sur le traitement de l’insuffisance cardiaque, est actuellement examiné par l’Agence de la biomédecine (ABM). En 2014, deux projets supplémentaires ont été annoncés par l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I-Stem), portant sur la déficience rétinienne et les ulcères de la peau occasionnés par la drépanocytose. En attendant, aucun essai clinique n’est en cours dans notre pays, ni d’ailleurs en Europe.

Criblage pharmaceutique, une autre application possible

À l’initiative des laboratoires pharmaceutiques, le criblage consiste à tester la toxicité de nouveaux médicaments sur des cellules souches embryonnaires humaines. Il permet de s’assurer, par exemple, qu’une nouvelle molécule n’entraîne pas d’effet délétère sur les cellules cardiaques. En France, ce type de recherche n’est pas (ou pas encore) pratiqué.

iPS versus CSEH : une opposition artificielle ?

Les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites peuvent se différencier en tous les types de cellules qui composent un organisme adulte. Les cellules souches pluripotentes induites sont produites par reprogrammation de cellules adultes, telles que des cellules de la peau. © Inserm/Florent Launay

Les opposants à la recherche sur l’embryon estiment qu’elle n’est plus justifiée depuis la découverte des cellules pluripotentes induites (iPS, de l’anglais Induced Pluripotent Stem cells), en 2008. Les cellules iPS sont des cellules adultes reprogrammées génétiquement pour devenir pluripotentes, capable de se multiplier à l’infini et de se différencier en tous types de cellules. Cette découverte a d’ailleurs valu à son auteur, le Japonais Shinya Shimanaka, le prix Nobel en 2012.

Dans leur principe, les cellules iPS sont des équivalents artificiels des CSEH. Elles ne sont toutefois pas identiques, car elles sont obtenues par l’introduction de quatre gènes et ne constituent donc pas un modèle physiologique exact. Des différences ont déjà été constatées, par exemple dans les mécanismes qui contrôlent l’expression des gènes par l’ADN, soulignait récemment Marc Peschanski, directeur scientifique de l’I-Stem lors d'un débat sur France Culture.

Aujourd’hui, aucun essai clinique n’a débuté dans le monde. En juin dernier, cependant, le Japon a autorisé un premier projet, emmené par Shinya Yamanaka, utilisant ce type de cellules pour régénérer la rétine de patients atteints de DMLA. Un autre, portant sur cette même pathologie, est en attente d’autorisation au Royaume-Uni. Par ailleurs, les expériences prometteuses se multiplient, à l’instar de la reconstitution d’un bourgeon de foie in vitro à partir de cellules souches iPS.

Au-delà des avantages et inconvénients comparés des iPS et des CSEH, opposer radicalement les deux est un peu artificiel et ce, pour plusieurs raisons. « Les mêmes équipes travaillent simultanément sur les deux modèles cellulaires et les connaissances acquises grâce aux cellules embryonnaires pluripotentes sont indispensables pour mieux comprendre et maîtriser la différenciation des iPS », explique Pierre Jouannet. D’ailleurs, ce sont les mêmes pathologies qui sont au cœur des programmes de recherche, qu’il s’agisse de cellules iPS ou de CSEH, par exemple la DMLA.

« Respect de l’embryon » et recherche

Rapporteur de l'avis du Comité consultatif national d’éthique (CCNE) sur les recherches sur l’embryon humain, le biologiste et immunologiste Jean Claude Ameisen expliquait à universcience.tv, en 2011, que l'opposition entre cellules iPS et CSEH était sans doute « un peu naïve ». L'actuel président du CCNE (depuis novembre 2012) rappelait aussi que depuis sa création, en 1983, cette institution s'est montrée soucieuce du « respect de l’embryon » considéré comme « personne humaine potentielle », s'opposant à la création d’embryons à des fins de recherche et étant favorable à la recherche sur des embryons voués à être détruits.

Un vote purement symbolique ?

Concrètement, le vote du 16 juillet ne changera pas grand-chose aux règles administratives en vigueur ni aux sanctions pénales en cas d’infraction. La procédure de dérogation devient une procédure d’autorisation, mais les demandes suivront toujours le même circuit : examen scientifique par le conseil d’experts indépendants puis analyse éthique du projet par le conseil d’orientation de l'ABM.

Changement de milieu de cellules embryonnaires humaines en salle blanche à l'hôpital Saint-Louis (Paris), unité de thérapie cellulaire. Action réalisée dans le cadre d’une procédure d’assistance médicale à la procréation. © Agence de la biomédecine/ B. Rajau

À l’occasion de l’ouverture des Journées de l’ABM, le 30 mai 2013, la directrice générale de l’Agence de la biomédecine, Emmanuelle Prada Bordenave, avait d’ailleurs insisté sur le fait que le rôle et l’organisation de cette institution demeureraient inchangées en cas de levée de l’interdiction : « Aucune recherche sur l’embryon ne peut, ni ne doit pouvoir être conduite, sans l’autorisation de l’Agence ». En outre, les règles demeurent identiques : les embryons doivent nécessairement être issus d’un protocole de fécondation in vitro et utilisés à des fins de recherche après consentement des parents.

En revanche, la légalisation de cette recherche pourrait faciliter son développement en France. Le 30 mai dernier, le Pr John de Vos regrettait que l’interdiction de principe « prêtât à sourire à l’étranger et freinât les rapports avec les équipes hors de France, ainsi que le financement des recherches à long terme ». Par ailleurs, le lancement des premiers essais cliniques en France exigera la conclusion de partenariats entre médecins, administrateurs hospitaliers et industriels. Une exigence que la levée de l’interdiction devrait faciliter.

Vers un assouplissement ?

Résultat de la différenciation neuronale in vitro (pendant 43 jours) de cellules souches neurales issues de cellules souches embryonnaires humaines à I-Stem, Génopole d'Evry (Essonne). © Inserm/Fabrice Casagrande

Dans le détail, les termes du nouvel article de loi semblent d’ailleurs plus souples que dans la version antérieure. Le texte de juillet 2013, en effet, prévoit que « la recherche, fondamentale ou appliquée, s’inscrit dans une finalité médicale ». La version antérieure était plus restrictive, puisqu’elle exigeait que la recherche fût « susceptible de permettre des progrès médicaux majeurs ».

Sur le point suivant, la formulation est également plus ouverte : « En l’état des connaissances scientifiques, cette recherche ne peut être menée sans recourir à ces embryons ou ces cellules souches embryonnaires ». Le texte antérieur exigeait qu’il fût « expressément établi qu’il est impossible de parvenir au résultat escompté par le biais d’une recherche ne recourant pas à des embryons humains, des cellules souches embryonnaires ou des lignées de cellules souches ». La souplesse relative de cette formulation agira peut-être davantage pour stimuler la recherche sur l’embryon que la levée de l’interdiction elle-même.

Le nouvel article L. 2151-5 du Code de la santé publique

« I. – Aucune recherche sur l’embryon humain ni sur les cellules souches embryonnaires ne peut être entreprise sans autorisation. Un protocole de recherche conduit sur un embryon humain ou sur des cellules souches embryonnaires issues d’un embryon humain ne peut être autorisé que si :
« 1° La pertinence scientifique de la recherche est établie ;
« 2° La recherche, fondamentale ou appliquée, s’inscrit dans une finalité médicale ;
« 3° En l’état des connaissances scientifiques, cette recherche ne peut être menée sans recourir à ces embryons ou ces cellules souches embryonnaires ;
« 4° Le projet et les conditions de mise en œuvre du protocole respectent les principes éthiques relatifs à la recherche sur l’embryon et les cellules souches embryonnaires. »

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