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Sens de l’orientation ? Où ça ?

Le Nobel de physiologie ou médecine 2014 a distingué les auteurs d’une découverte essentielle : le « système de géoposition dans le cerveau », un domaine de recherche aujourd’hui en plein essor. Rencontre avec la chercheuse Laure Rondi-Reig, une héritière des travaux pionniers du Nobel John O’Keefe.

Les époux norvégiens May-Britt et Edvard Moser partagent le prix Nobel de physique avec l'Anglo-américain John O'Keefe. Ils dirigent tous deux l'institut Kavli des neurosciences, ainsi que le Centre de biologie de la mémoire de l'université norvégienne des sciences et technologie. © Geir Mogen/NTNU

Les Norvégiens May-Britt et Edvard Moser – le quatrième couple lauréat d’un Nobel – et l’Anglo-américain John O’Keefe se partagent, cette année, le prix Nobel de physiologie ou médecine. Leurs découvertes sont fondamentales « pour comprendre les bases neurales de cette mémoire spatiale que nous utilisons tous les jours, chaque fois que nous cherchons notre chemin ou retrouvons un lieu familier », explique Laure Rondi-Reig, directrice de recherche au CNRS.

Avec l’équipe Cervelet, navigation et mémoire du Laboratoire Neurosciences Paris Seine (CNRS/UPMC/Inserm), à l’Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Laure Rondi-Reig prolonge les recherches initiées par John O’Keefe, un pionnier distingué par le Nobel près de 40 ans après sa découverte majeure. C’est en 1971, en effet, qu’il a montré l’existence des « cellules de lieu » dans l’hippocampe : chez un rat, « ces neurones s’activent dans un endroit précis de la pièce où l’animal est placé », précise Laure Rondi-Reig. Si l’animal quitte la pièce puis revient, les mêmes neurones s’activent au même endroit : « L’animal possède donc la mémoire des lieux qu’il a visités. Et cette mémoire se maintient très longtemps ! ». Ce phénomène vaut aussi pour l’Homme : « Lorsqu’on retourne sur les lieux de notre enfance des années après, nous sommes encore capables de retrouver notre chemin », constate Laure Rondi-Reig. Chez l’animal, John O’Keefe a donc mis en évidence « des bases physiologiques de la mémoire spatiale ».

« Système de géoposition »

Mais qu’est-ce qui fait le lien entre ces différents neurones ? C’est la question à laquelle les deux neurophysiologistes norvégiens ont répondu des années plus tard : en 2005, ils ont montré l’existence des « cellules de grille », c’est-à-dire des neurones activés régulièrement au sein d’un même espace – lorsque le rat se déplace à l’intérieur de la pièce. Ces cellules créent une représentation mentale de l’espace sous forme de quadrillage. Les travaux récompensés par le Nobel sont donc parfaitement complémentaires, offrant ce que le comité Nobel a appelé « le système de géoposition dans le cerveau ». Au total, les trois lauréats 2014 expliquent « comment s’élabore la carte mentale dans une région du cerveau impliquée dans la mémoire – l’hippocampe – et dans le cortex enthorinal, une structure voisine », résume Laure Rondi-Reig.

Depuis cette double découverte, les recherches se sont multipliées au point que plusieurs dizaines d’équipes se consacrent désormais à l’étude du système d’orientation et de la mémoire spatiale. On sait désormais que l’hippocampe n’est « pas seulement la mémoire de l’espace, mais davantage : un espace de mémoires », qui abrite la mémoire spatiale mais aussi plus largement la mémoire des événements. On sait également que les cellules de lieu peuvent aussi être activées par d’autres stimuli que les indices visuels : les odeurs, notamment.

Les recherches ont été facilitées par la mise au point des tétrodes, c’est-à-dire un assemblage de quatre électrodes qui permet d’enregistrer in vivo l’activité des neurones dans le cerveau (de rongeurs) : jusqu’à 100 ou 150 neurones simultanément. Ici, au Kavli Institute, auquel appartiennent les époux Moser. © Geir Mogen/NTNU

Enfin, les chercheurs ont complété la vision de notre « GPS interne » en mettant en évidence l’existence de « cellules de direction de la tête » (qui renseignent sur l’orientation de la tête par rapport au monde extérieur) et de « cellules de frontières » ou border cells (qui détectent les limites de l’environnement immédiat).

Des souris et des hommes

Une épineuse question soulevée par les études dans ce domaine de recherche est celle du passage des connaissances acquises chez l’animal aux enseignements pour l’Homme. Comment s’effectue-t-il ? « Tout d’abord, la souris, comme l’Homme, est un mammifère : ils ont tous deux une structuration du cerveau comparable, même si la partie corticale est beaucoup plus développée chez l’être humain. Ensuite, nous utilisons des tâches comparables chez les deux espèces, par exemple la navigation, c’est-à-dire la capacité à se rendre d’un point à un autre. On retrouve ainsi des stratégies similaires chez les deux espèces : l’utilisation des indices visuels et lorsque ceux-ci font défaut, par exemple dans le noir, la sensation physique du déplacement », affirme Laure Rondi-Reig.

Enfin, on peut aujourd’hui recourir à la réalité virtuelle chez le rongeur comme chez l’Homme. Plusieurs groupes de recherche dans le monde utilisent cette technique, dont l’équipe Cervelet, Navigation et Mémoire, à Paris. L’animal doit s’orienter dans un labyrinthe projeté sur un écran face à lui. L’avantage ? Annuler, par exemple, « le signal vestibulaire », c’est-à-dire les sensations de l’oreille interne qui sont à l’origine des circuits réflexes d’équilibration de la tête et du corps. Et donc, identifier le fonctionnement des systèmes moteur et visuel dans la fonction de navigation. Les études peuvent être couplées à des enregistrements de l’activité cérébrale, par exemple, en IRM fonctionnelle chez l’Homme et par implantation d’électrodes chez l’animal.

Le mythe du sens de l'orientation

Certains individus, dépourvus du sens de l’orientation ? Un mythe, du moins chez une personne en bonne santé ! En fait, le sens de l’orientation est une fonction complexe qui implique les capacités d’attention et de prise de décision. Si vous effectuez un trajet en conduisant une voiture, vous êtes nécessairement attentif. Le lendemain, vous serez donc probablement capable de retrouver ce même chemin. En tant que simple passager, en revanche, vous serez sans doute moins attentif et donc moins capable de retrouver le chemin. Le « sens de l’orientation » varie donc avec l’attention prêtée à l’environnement. Cela étant, lorsque le cerveau est fortement sollicité pour des tâches d’orientation, il s’adapte. « Il existe une très belle étude sur les chauffeurs de taxi réalisée par l’équipe d’Eleanor Maguire, une chercheuse de l’University College de Londres (UCL), la même institution que celle dont est issue John O’Keefe : comme ils planifient en permanence des routes, le volume de leur hippocampe est plus important que celui des autres individus », raconte Laure Rondi-Reig.

Fondamentale, la recherche !

Ce sont là, insiste Laure Rondi-Reig, des travaux de recherche expérimentale. À l’instar des découvertes distinguées par le Nobel : « Le comité a choisi de récompenser une recherche fondamentale en physiologie, pas son application à l’Homme ! C’est important, car aujourd’hui le financement de la recherche privilégie les projets aux visées d’application immédiate. Or cela ne suffit pas, la recherche est un processus créatif qui doit aussi pouvoir s’exprimer en dehors des enjeux thérapeutiques ».

En l’occurrence, on est loin encore d’une solution thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer : « Le lien exact entre cellules de lieux, cellules de grilles et maladies neuro-dégénératives n’est pas encore établi. On sait simplement que  hippocampe et cortex entorhinal sont les premières structures touchées dans la maladie d’Alzheimer ». Prudence, donc !
 

Les recherches des époux Moser, comme celles sur la navigation en général, s’effectuent sur les rongeurs avant les applications à l’Homme. © Kavli Institute/NTNU

Pour la prévention, toutefois, nos connaissances sur la mémoire spatiale pourraient se révéler assez aisément applicables. Objectif : un diagnostic précoce. En collaboration avec le centre hospitalier La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, Laure Rondi-Reig et son équipe ont ainsi imaginé un test en réalité virtuelle baptisé Starmaze, qui évalue la capacité à retrouver son chemin dans un labyrinthe en partant de deux points d’entrée différents. En complément d’autres tests, Starmaze permet de distinguer efficacement les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (plutôt que d’autres troubles neurologiques). « Actuellement, nous essayons de réduire le temps de passage et d’automatiser les tâches pour améliorer la reproductibilité du test, ainsi que la transmission et l’analyse des résultats ». Mais là encore, Laure Rondi-Reig en appelle à la prudence : d’autres pistes diagnostiques sont explorées, comme l’identification de marqueurs biologiques pertinents. 

Enfin, les recherches sur l’orientation pourraient profiter à la robotique, via la modélisation des modes de représentation spatiale par le cerveau. « À l’Institut des systèmes intelligents et de robotique (UPMC), des informaticiens nous proposent des modèles mathématiques de fonctionnement du cerveau à partir de nos données expérimentales. Ces interactions permettront de mieux comprendre les mécanismes de la mémoire spatiale ». 

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