Les pistes de recherche pour mieux comprendre la maladie
Les marques de la maladie
La maladie d'Alzheimer est associée à deux types de lésions dans le cerveau : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques se forment entre les cellules nerveuses alors que la dégénérescence touche les neurones et conduit à leur mort.
On sait aujourd'hui que c'est l'accumulation anormale de certaines molécules* qui provoque ces lésions : peptide bêta-amyloïde pour les plaques et protéine Tau pour la dégénérescence. Mais bien des inconnues demeurent sur les mécanismes de cette maladie, dont les lésions se développent pendant plusieurs décennies à bas bruit et qui, de surcroît, peuvent se retrouver au cours du vieillissement normal.
Une hypothèse actuellement à l'étude – renforcée par l'observation de centaines de cerveaux de personnes décédées – est que dans la maladie d'Alzheimer la présence des plaques accélère le processus de dégénérescence.
Résultat : le cerveau qui, normalement, met en place des phénomènes de compensation, ne peut plus faire face à cette destruction massive de neurones et les signes cliniques apparaissent.
* Une piste de recherche actuellement poursuivie est la mise au point d'un test de dépistage de la maladie à un stade très précoce basé sur le repérage de marqueurs biologiques spécifiques dans le sang ou les urines.
Les apports de l'imagerie cérébrale
Aujourd'hui, l'imagerie contribue de plus en plus au diagnostic des pathologies neurodégénératives, et en particulier de la maladie d'Alzheimer, en permettant une visualisation de plus en plus fine des atrophies et dysfonctionnements cérébraux qui les caractérisent. Elle offre également la possibilité de suivre l'évolution de la maladie – sévérité et étendue de l'atteinte cérébrale – et l'effet d'un traitement. De plus, en rapprochant ses données de celles des tests neuropsychologiques, les chercheurs avancent dans la connaissance de la maladie.
Néanmoins, l'imagerie ne permet pas encore d'apporter un diagnostic de certitude de la maladie d'Alzheimer, ni de la repérer à un stade très précoce*, voire avant l'apparition des premiers symptômes. Des résultats prometteurs ont été obtenus avec la TEP** mais cette technique est onéreuse et difficile à mettre en oeuvre, ce qui limite actuellement son utilisation à des protocoles de recherche.
* En septembre 2006 a démarré en France un essai clinique incluant 250 patients suivis par deux examens en IRM pendant un an. Objectif : évaluer une nouvelle technique d'observation de l'atrophie de l'hippocampe au cours du temps, basée sur la mesure de son volume. ** La TEP, tomographie par émission de positons, évalue l'activité cérébrale via le métabolisme du glucose, grâce à l'injection d'un marqueur radioactif.
Repousser les limites de l’imagerie
Quelle est la part des gènes ?
La maladie d'Alzheimer est définie comme une affection complexe résultant de l'interaction entre un terrain génétique et des facteurs de l'environnement.
Toutefois, dans quelques rares cas (moins de 1%), cette maladie est héréditaire et touche des personnes jeunes (autour de 55 ans en moyenne). Trois gènes responsables des formes familiales ont été identifiés jusqu'à présent (APP, PS1 et PS2). Un individu porteur d'une mutation dans l'un de ces gènes développera la maladie et aura une chance sur deux de la transmettre à sa descendance. Une copie en trop du gène APP peut également avoir les mêmes effets*.
Outre ces cas héréditaires, il existe un facteur de vulnérabilité génétique, qui n'est ni nécessaire ni suffisant pour développer la maladie d'Alzheimer mais qui augmente le risque : l'apolipoprotéine E4 que l'on trouve associée à une élévation du taux de cholestérol sanguin. Lorsque son gène est présent en un seul exemplaire – provenant de l'un des parents –, le risque augmente de trois à cinq fois et en deux exemplaires – provenant des deux parents –, de dix à douze fois.
* Rovelet-Lecrux et al, Nature Genetics, 38, 24, 2006. On peut noter que des personnes atteintes de trisomie 21 (trois exemplaires du chromosome 21 au lieu de deux) ont un risque élevé de développer la maladie d'Alzheimer car le gène APP est localisé sur le chromosome 21.
Plus d'autopsies ?
En France, on note une grande réticence à pratiquer l'autopsie : seulement 1 500 autopsies par an sur 500 000 morts, soit 0,3%*. À l'inverse, en Autriche, l'autopsie est quasi systématique (75% des décès). Or, seule l'observation du cerveau après le décès permet de livrer le vrai diagnostic et de renseigner précisément les familles sur leurs facteurs de risque**.
En outre, malgré les progrès de l'imagerie médicale, il est nécessaire de procéder à des examens de tissus cérébraux pour avancer dans la connaissance des pathologies neurodégénératives. Afin d'augmenter le don de cerveaux, la Fédération pour la recherche sur le cerveau lance chaque année depuis sept ans une campagne de sensibilisation (Neurodon). Les chercheurs ont à la fois besoin de cerveaux malades et de cerveaux « sains » pour effectuer des études comparatives.
Pour améliorer le conditionnement des prélèvements du cerveau et leur distribution aux équipes de recherche, un centre national de ressources neurologiques se met actuellement en place à l'hôpital Pitié- Salpêtrière (Paris).
* D'après le registre national du refus et l'Établissement français des greffes. ** À moins de pratiquer une biopsie du vivant de la personne, c'est-à-dire un prélèvement de tissu cérébral par ponction ; loin d'être anodine, cette technique n'est employée que dans des circonstances rarissimes (chez de jeunes patients présentant une évolution rapide de la maladie).
Les avancées… mais aussi les freins de la recherche
Depuis la découverte de la maladie, il y a cent ans, les recherches menées tous azimuts dans de multiples domaines (biologie, épidémiologie, génétique, imagerie, recherche clinique…) ont permis de progresser dans la connaissance de cette pathologie complexe.
Néanmoins, il aura fallu attendre soixante ans après les travaux du neurologue allemand, Alois Alzheimer, pour que cette pathologie soit réellement prise en considération et que les recherches démarrent. La maladie a en effet été longtemps perçue comme faisant partie du processus de vieillissement normal*.
Au milieu des années 90, l'arrivée du premier médicament contribue à lui donner un statut de maladie**. Mais, selon certains experts, elle ne bénéficie toujours pas aujourd'hui des crédits de recherche à la hauteur des enjeux. Notre société est-elle prête à investir davantage pour une maladie qui touche principalement des personnes âgées ?
* C'est la découverte, en 1960, d'un lien entre la détérioration des capacités cognitives et le nombre de lésions dans le cerveau qui amène les scientifiques à reconnaître la maladie d'Alzheimer en tant que maladie. ** Mise sur le marché en 1994, la tacrine améliore les troubles cognitifs de certains patients mais présente l'inconvénient d'être toxique pour le foie. L'arrivée, entre 1997 et 2001, de trois médicaments de deuxième génération beaucoup mieux tolérés conduit au retrait de la tacrine.
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