Quelles pistes sont envisagées pour expliquer ce Covid long ?

Les causes du Covid long : trois pistes principales
Il est probable que le ou les mécanismes physiopathologiques (la physiopathologie est la discipline qui étudie les dérèglements des éléments et des fonctions de l’organisme humain, ndlr) initiaux soient similaires entre les patients, mais que la maladie s’exprime différemment en fonction du terrain génétique de chacun, de l’état immunologique de base, de facteurs hormonaux ou encore du variant responsable de l’infection et de la charge virale lors de la première infection…

À l’heure actuelle, trois mécanismes principaux font l’objet de recherches intensives :

• la persistance du coronavirus SARS-CoV-2 dans l’organisme des patients ;

• le maintien d’un état inflammatoire après l’infection au niveau des tissus, notamment des vaisseaux et du tissu cérébral ;

• la formation de microcaillots et/ou de microsaignements.

Ces trois hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives et ne s’opposent pas les unes aux autres.

Les travaux récents que nous allons détailler suggèrent plutôt une possible cascade : la persistance de tout ou partie du virus entraînerait une inflammation des tissus (en attirant les cellules de l’immunité sur place) et une réaction vasculaire avec formation de microcaillots d’où une moins bonne oxygénation intermittente des tissus. De plus, une toxicité directe de la protéine Spike pour certaines cellules n’est pas non plus exclue.

Persistance virale : une accumulation de preuves
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Second mécanisme impliqué dans le Covid long : l’état inflammatoire
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Les microcaillots, troisième mécanisme impliqué dans le Covid long

Les pistes pathogéniques des syndromes postinfectieux
Dans leur revue [1], J. Choutka et al. présentent les quatre pistes pathogéniques évoquées pour expliquer les SPI. Ces pistes ne s'excluent pas mutuellement et pourraient tout à fait cohabiter ou s'enchaîner.

La première piste pathogénique, dite « du réservoir infectieux », repose sur l'hypothèse d'une persistance de l'agent pathogène initial ou de traces de cet agent (fragments de paroi cellulaire, ARN viral, par exemple), traces qui seraient responsables d'une stimulation permanente de l'immunité innée (non spécifique), voire de l'immunité cellulaire spécifique (lymphocytes B et T), à l'origine d'une inflammation chronique.
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Dans le COVID long, des traces de nucléocapside et d'ARN viral ont été mises en évidence dans le côlon, l'iléon, l'appendice, le foie, la vésicule biliaire et les ganglions lymphatiques jusqu'à 180 jours après un test PCR nasopharyngé négatif.

La deuxième piste pathogénique, dite « de l'auto-immunité », repose sur l'hypothèse que des similarités antigéniques existeraient entre les agents infectieux sources de SPI et certains antigènes de nos cellules. Cette hypothèse est également évoquée dans les mécanismes à l'origine du syndrome de Guillain-Barré, de la sclérose en plaques, du lupus érythémateux ou du diabète de type 1. Dans le cas de la sclérose en plaques, des anticorps ont été identifiés dans le système nerveux central qui ciblent une protéine du virus d'Epstein-Barr (EBNA1), mais également une protéine impliquée dans l'adhésion entre cellules gliales (GlialCAM).
Dans le COVID long, de nombreuses équipes de recherche ont mis en évidence des auto-anticorps pendant la phase aiguë de la maladie. La persistance de ces anticorps au-delà de cette phase n'est pas encore confirmée, même si une petite étude a trouvé des auto-anticorps dirigés contre certains récepteurs cellulaires liés à la protéine G, y compris après la fin de la phase aiguë. Ces anticorps ont déjà été suspectés, dans d'autres contextes infectieux, de perturber l'équilibre de divers mécanismes vasculaires et neuronaux.
La piste auto-immune est également suggérée par la plus forte prévalence des SPI chez les patientes, réminiscence de la plus forte prévalence des maladies auto-immunes chez les femmes.

La troisième piste pathogénique est dite « de la dysbiose », c'est-à-dire de la dérégulation du microbiote intestinal, mais aussi du virome (les virus que nous hébergeons de manière pérenne), par l'infection ou la réponse immunitaire induite par celle-ci. Par exemple, les SPI peuvent s'accompagner de la réactivation d'infections virales latentes (virus d'Epstein-Barr, Herpès simplex, cytomégalovirus, par exemple).
Par ailleurs, une étude a récemment montré que le risque de COVID long était plus élevé chez les patients dont l'épisode aigu s'accompagnait de la présence de virus d'Epstein-Barr dans leur sang. De plus, diverses études suggèrent que la dissémination, dans les tissus profonds, de bactéries issues du microbiote intestinal augmente le risque de développer des signes d'auto-immunité, hypothèse particulièrement évoquée pour les infections à entérovirus.
 
Enfin, la quatrième piste pathogénique, dite « des dommages tissulaires », évoque le rôle de l'épisode infectieux initial dans l'apparition de lésions durables au niveau de certains organes (par exemple, le cœur, le cerveau, les poumons, les reins, les vaisseaux sanguins, les villosités intestinales ou les articulations).

Ces quatre pistes peuvent être complétées par une hypothèse relative à la fatigue chronique qui est le marqueur central des SPI. Selon certains auteurs [9], l'inflammation chronique fréquente lors de SPI pourrait « activer le système immunitaire inné du cerveau par le biais de signaux neuronaux à la fois humoraux et rétrogrades, impliquant largement le nerf vague ». Cette neuroinflammation, et les diverses cytokines qui l'accompagnent, pourraient activer les zones du cerveau responsables de la baisse des activités consommatrices d'énergie lors de la maladie, créant ainsi un état de fatigue similaire à celui constaté lors de la phase aiguë d'une infection.

D'autres hypothèses sont également possibles pour expliquer la fatigue chronique : perturbation des mécanismes de production d'énergie à l'échelle cellulaire (par exemple au niveau des mitochondries), stress oxydatif, canalopathies ioniques ou perturbations de la perfusion cérébrale.

À ce jour, on ne sait pas quels sont les facteurs qui conduisent certains à développer un Covid long : tout le monde semble potentiellement concerné, y compris des jeunes adultes en bonne santé, des enfants et des adolescents. Et bien qu’il soit plus fréquent à l’issue d’une forme sévère de la Covid-19, il touche aussi des personnes chez lesquelles l’infection de départ a été modérée ou même asymptomatique. Il faut dire qu’on ne comprend pas encore grand-chose aux ressorts biologiques de cette maladie. Néanmoins, la recherche biomédicale a identifié plusieurs pistes solides qu’elle continue à explorer : le Covid long est vraisemblablement la conséquence d’anomalies dans le fonctionnement du système immunitaire qui conduiraient à l’instauration d’un état inflammatoire chronique, capable d’affecter tous les tissus et tous les organes.

Plusieurs études suggèrent que cette inflammation délétère serait causée par la persistance du coronavirus dans l’organisme des patients, probablement dans des cellules des muqueuses intestinales – un tissu relativement « permissif » car il doit tolérer la présence du microbiote local. Parmi les autres pistes explorées, citons celle de l’auto-immunité (l’infection par SRAS-CoV‑2 déclencherait la production d’anticorps qui s’attaquent à l’organisme du patient), celle de la réactivation de virus dormants (autres que le coronavirus) ou encore celle d’un déséquilibre du microbiote (dysbiose). [...]